Вызванная агрином синаптическая дифференцировка
Страница 1

Биология » Семейство хеморепеллентов, семафорины » Вызванная агрином синаптическая дифференцировка

Агрин существует в нескольких изоформах, которые возникают вследствие альтернативного сплайсинга одного гена. Мотонейроны, мышечные клетки и шванновские клетки экспрессируют агрин, но только у мотонейронов агрин находится в такой изоформе, которая способна вызывать постсинаптическую дифференцировку. Агрин является большой молекулой (heparan sulfate proteoglyсап), домены которой взаимодействуют с ламииином, белками, связывающими гепарин, дистрогликаном, гепарином и интегринами (рис. 5). Способность индуцировать образование постсинаптической специализации в основном зависит от С-концевого домена.

Ведущая роль агрина в формировании нервно-мышечного соединения наиболее очевидна у мышей, у которых при помощи гомологичной рекомбинации выключена экспрессия гена агрина. При таком выключении гена мышечные волокна выглядят нормально и аксон растет в направлении развивающихся мышц, однако нервно-мышечные соединения не образуются.

Рис. 4. Аксоны вызывают агрегацию рецепторов ацетилхолина в областях контакта с мышечными клетками. Фазово контрастные (A. В) и флуоресцентные (С, D) микрофотографии нервно-мышечной культуры клеток Xenopus. Рецепторы ацетилхолина окрашены при помощи родамин бунгаротоксина. (А, С) До и сразу после контакта на миоците имеются спонтанно образованные кластеры рецепторов АХ. (В, D) Через 24 ч спонтанно образовавшиеся области рецепторов АХ исчезли и образовались новые области непосредственно в области аксонального контакта.

Подобный же фенотип наблюдается у мышей, у которых выключен синтез мышечно-специфического рецептора тирозинкиназы MuSK. Это наводит на мысль, что MuSK формирует часть рецептора к агрину и что вызванное агрином аутофосфорилирование MuSK запускает внутриклеточный сигнальный каскад, который приводит к формированию необходимых компонентов в постсинапсе (рис. 6). Одним из наиболее важных компонентов является рапсин (rapsyn), белок, который, как считается, играет роль в передаче сигналов между рецепторами АХ, MuSK, дистрогликанами и членами Src семейства цитоплазматических рецепторов тирозинкиназ. Таким образом, в нервно-мышечном соединении мутантных мышей с дефицитом рапсина происходит накопление MuSK и выборочная экспрессия гена рецептора АХ в ядре, а также формируются некоторые характерные для синапса свойства, однако не происходит накопления рецепторов АХ.

Рис. 5. Агрин представляет собой гепаран-сульфат протеогликана большой массы (400-600 кДа). Его домены взаимодействуют с ламинином, гепаран сульфат протеогликанами (HSPGs), гепарином, дистрогликаном, интегрином, гепаринсвязывающими белками и рецепторами агрина, которые вызывают агрегацию рецепторов АХ. (А) Электронная микрофотография агрина после rotatory shadowing. (В) Схематическая диаграмма структурных и связывающихся доменов агрина цыпленка. EG — домен, подобный эпидермальному фактору роста; FS — домен, подобный фолиостатину; LE — домен, подобный ламинину EGF; LG — домен, подобный ламинину G; SEA — последовательность, обнаруженная в белках спермы морского ежа, энтерокиназах и агрине; S/T — домены, богатые серином и/или треонином. Также показаны области связывания. Глобулярные (1, 3-5) и вытянутые (2) области молекулы можно увидеть в части А.

Среди белков, которые накапливаются в ответ на изменения в синапсе под действием агрина, находится ARIA, член семейства белков нейрегулинов (neuregulin) и белки рецепторов нейрегулинов erbВ2, erbВЗ и erbВ4. Активация erbВ рецепторов в мышце приводит к экспрессии синаптических субъединиц рецептора АХ.

Гораздо меньше известно о дифференцировке пресинаптической нервной терминали. Эксперименты МакМахана показали, что молекулы, прочно связанные с синаптической базальной мембраной во взрослой мышце, могут вызывать формирование активных зон в регенерирующих аксонах. Отсутствие пресинаптической специализации у мутантных мышей с дефицитом агрина и MuSK может говорить о том, что во время развития пресинаптическая дифференцировка управляется ретроградными сигналами с мышечных клеток в ответ на выделение агрина. Одним из таких ретроградных сигналов, связанных с базальной пластинкой, является ламинин2; он накапливается во время изменений в постсинапсе в ответ на агрин, и у мутантных мышей, у которых имеется дефицит ламинина2, имеются явные аномалии пресинаптической дифференцировки.

Рис. 6. Взаимодействие агрина с MuSK запускает дифференцировку постсинаптических образований в мышечной клетке, где начинают накапливаться рецепторы АХ, рапсин и дистрогликаны Связывание агрина с MuSK требует корецептора неидентифицированного типа (MASK) и приводит к аутофосфорилированию тирозина MuSK и активации внутриклеточных киназ Src и Fyn. Активированный MuSK захватывает рапсин посредством неидентифицированного трансмембранного белка, RATL. Рапсин, в свою очередь, захватывает дистрогликан и рецепторы АХ, которые фосфорилируются по остаткам тирозина в -субъединице. Через взаимодействие с дистрогликаном происходит накопление большого количества дополнительных синаптических факторов (не показано).

Страницы: 1 2


Другое по теме:

Матричный синтез. Информационные макромолекулы
На молекулярно-генетическом уровне в пределах клетки осуществляются процессы хранения, воспроизведения и реализации генетической информации. Генетическая информация заключается в кодировании структуры белков - последовательности аминокисл ...

Генетика и физиология спорообразования различных видов рода Bacillus
Жизненный цикл спорообразующих бактерий состоит из прорастания споры, вегетативной стадии, перехода к споруляции и завершается образованием зрелой споры. Причем изменения структуры клетки при переходе в споруляционное состояние осуществля ...

Антропогенез. Происхождение человека, как биологического вида
Каждого человека, как только он начинал осознавать себя личностью, посещал вопрос "откуда мы взялись". Несмотря на то, что вопрос звучит абсолютно банально, единого ответа на него не существует. Тем не менее, этой проблемой – пр ...